BOTOX® Allergan | Dr ABIMELEC – Dermatologue - Paris

BOTOX® Allergan

On parle souvent de Botox au lieu d'utiliser le terme de toxine botulinique de
type A…

Auteurs : AFSSAPS
Mise à jour scientifique : mai 2016

Identification de la spécialité

Autres dénominations :
No de Dossier d’AMM : NL 25449
Forme : poudre pour solution injectable
Usage : adulte, enfant + de 2 ans
Etat : commercialisé
Laboratoire : Allergan France S.A.
Produit(s) : Botox

Evénements :
1. octroi d’AMM : 11/10/1993
2. mise sur le marché : 15/11/1993
3. publication JO de l’AMM :16/2/1994
4. rectificatif d’AMM : 21/12/2000

Présentation et Conditionnement

Numéro AMM : 562088-8
1 flacon de lyophilisat verre

Evénements :
1. agrèment collectivités :19/10/1994
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 24 mois
Conserver au congélateur
à l’abri de la lumière

Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 4 heures
Conserver au réfrigérateur
Ne pas congeler

Régime : liste I
Prix Pharmacien HT : 1 350 F

Composition

Expression de la composition : par unité de prise

Principes actif

TOXINE BOTULIQUE TYPE A 100 U Allergan
Une unité correspond à la dose léthale 50 (DL50) de Botox reconstitué et injecté par voie intrapéritonéale chez la souris.

Principes non-actifs

ALBUMINE HUMAINE excipient
CHLORURE DE SODIUM excipient

Propriétés thérapeutiques

1. MYORELAXANT PERIPHERIQUE (CURARISANT AUTRE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : M03A-X01.

Le principe actif de Botox est un complexe protéique extrait de Clostridium botulinum contenant la neurotoxine botulique A. Celle-ci bloque la libération d’acétylcholine au niveau de la plaque motrice, entraînant une dégénérescence des terminaisons nerveuses et donc une paralysie.
Après un certain temps, la formation de nouvelles terminaisons rétablit une conduction normale.

*** Propriétés pharmacocinétiques :
En raison de la nature du produit, aucune étude cinétique (ADME) n’a été conduite chez l’homme. Il y aurait peu de distribution systémique après administration de doses thérapeutiques. Botox serait métabolisé par des protéases.
Des études cinétiques ont été réalisées en marquant la toxine avec l’iode 125. Lorsque le produit est injecté dans le muscle jumeau du rat, la radioactivité locale décline rapidement de telle façon que seulement 5 % de la radioactivité persiste après 24 heures. La radioactivité n’apparaît pas au-delà de 10 millimètres du chemin de l’aiguille. Des observations comparables ont été faites lors d’injections réalisées dans la partie supérieure de la paupière du lapin. On ne retrouve dans les urines que 7 % du produit intact.

* Données de sécurité précliniques :
La toxicité aiguë chez le rat, par voie IM, se situe autour de 39 U/kg.
Des administrations répétées, à raison d’une injection par mois chez le rat (6 injections) et le singe adulte (7 injections) et d’une injection toutes les 8 semaines chez le singe juvénile (3 injections), provoquent une atrophie et une dégénérescence du muscle et une paralysie respiratoire. Les doses sans effet toxique ou NOAEL exprimées en U/kg sont estimées pour ces 3 études à 16 (rat), 4 (singe adulte) et 8 (singe juvénile).
Chez le rat, une diminution de la fertilité a été observée à des doses de 8 à 16 U/kg, probablement liée à une paralysie de l’arrière-train et à une altération du cycle ovarien. Les doses sans effets toxiques sont de 4 U/kg pour le mâle et 8 U/kg pour la femelle.
Chez le rat et la souris, un retard d’ossification et une diminution du poids foetal sont observés à des doses maternotoxiques (diminution du poids et de la consommation alimentaire). Les doses sans effet toxique sur le développement sont estimées à 4 U/kg et < 4 U/kg pour les effets maternotoxiques. Aucun effet malformatif ou portant sur la viabilité des foetus n’est apparu dans ces études. Une réduction du poids et de la viabilité des nouveau-nés est observée. La dose sans effet toxique pour le développement est de 4 U/kg.
Il n’y a pas eu d’étude chez le lapin en raison d’une sensibilité importante.
Il n’y a aucun potentiel mutagène ni clastogène.

Indications thérapeutiques

* Chez les adultes et enfants de plus de 12 ans :
– Troubles de l’oculomotricité : strabisme, paralysies oculomotrices récentes, myopathie thyroïdienne récente.
– Blépharospasme.
– Hémispasme facial.
– Torticolis spasmodique.

* Chez les enfants de 2 ans et plus :
– Traitement de la déformation dynamique du pied en équin chez les enfants présentant une spasticité due à une infirmité motrice cérébrale.
Ce traitement médicamenteux doit être inclus dans une prise en charge globale multidisciplinaire (associant neurologue, pédiatre, médecin rééducateur, chirurgien orthopédiste…).

NB : Botox doit être administré par des médecins spécialistes ayant déjà une bonne expérience de l’utilisation de la toxine dans ces indications.

Effets secondaires

1. PTOSIS
Une diffusion de la toxine botulique aux muscles voisins est possible, particulièrement en cas d’injection profonde ou mal orientée.
La diffusion au muscle releveur de la paupière peut entraîner un ptosis partiel ou complet, transitoire, d’une durée de 6 à 8 semaines.

2. DIPLOPIE
Une diffusion de la toxine botulique aux muscles voisins est possible, particulièrement en cas d’injection profonde ou mal orientée.
La diffusion aux muscles oculo-moteurs peut entraîner une diplopie transitoire.

3. SECHERESSE DE L’OEIL

4. LARMOIEMENT

5. OEDEME DES PAUPIERES

6. PHOTOPHOBIE

7. KERATITE

8. RASH (RARE)
Réaction allergique.

9. ERYTHEME (RARE)
Réaction allergique.

10. PRURIT (RARE)
Réaction allergique.

11. REACTION ANAPHYLACTIQUE (RARE)
Réaction allergique.

12. DOULEUR AU POINT D’INJECTION
Quelque soit le site d’injection ou l’indication.

13. PARALYSIE FACIALE
Dans le traitement de l’hémispasme facial.

14. DYSPHAGIE
Lors du traitement du torticolis spasmodique, particulièrement en cas d’injection du sternocleidomastoïdien, peut apparaître une dysphagie, parfois sévère, avec possibilité de fausse-routes pendant 2 ou 4 semaines et risque de pneumopathie d’inhalation.

15. DYSPHONIE
Lors du traitement du torticolis spasmodique, particulièrement en cas d’injection du sternocleidomastoïdien.

16. FAIBLESSE MUSCULAIRE (FREQUENT)
Les effets indésirables, en relation avec le traitement, le plus souvent signalés ont été : chutes, douleur de la jambe, faiblesse de la jambe, faiblesse générale.
Le pourcentage des patients qui ont noté ces effets au moins une fois au cours de l’essai (n = 215) est le suivant :
Chutes : 9,3 %.
Douleur de la jambe : 2,3 %.
Faiblesse locale : 2,3 %.
Faiblesse générale : 2,3 %.
Les chutes peuvent être dues à une modification de position de la cheville et de la démarche et/ou à une faiblesse localisée. La faiblesse localisée correspond à l’action pharmacologique attendue après une injection de toxine botulique.

17. CRAMPE (PEU FREQUENT)
De la jambe.

18. FIEVRE (PEU FREQUENT)

19. DOULEUR (PEU FREQUENT)
Du genou, de la cheville.
Certaines douleurs des muscles injectés proviennent de l’étirement inhabituel de ces muscles.

Précautions d’emploi

1. CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
La concentration de la solution reconstituée de Botox est exprimée en unité Allergan.
Etant donné l’absence d’harmonisation des systèmes d’unités pour les différentes toxines botuliques commercialisées, il est nécessaire de faire preuve d’une extrême prudence au cas où le passage d’une toxine botulique d’un laboratoire pharmaceutique à la toxine botulique d’un autre laboratoire pharmaceutique s’avérerait nécessaire.
Pour les patients antérieurement traités par Botox type ™ souche antérieure à 2000∫, une nouvelle adaptation posologique, avec diminution des doses, peut être nécessaire lors des premières injections.
La préparation du produit doit être réalisée dans un local approprié et par un personnel expérimenté. En cas d’incident lors de la manipulation de la toxine botulique, des mesures appropriées doivent être prises.
L’injection doit être réalisée par un médecin spécialiste ayant une bonne expérience de l’utilisation de la toxine botulique dans les indications prévues par l’autorisation de mise sur le marché.

2. DYSPHAGIE
Lors du traitement du torticolis spasmodique, particulièrement en cas d’injection du sternocleidomastoïdien, peut apparaître une dysphagie, qui peut être sévère, avec un risque de troubles de la déglutition et de pneumopathie d’inhalation. Les patients et le personnel soignant doivent être avisés de ce risque impliquant une prise en charge médicale immédiate.
Pour le sternocleidomastoïdien, les posologies, adaptées au cas par cas, seront modifiées de la façon suivante :
– diminution de l’ordre de 10 % par rapport à la dose précédente, dés la première injection en cas d’antécédent d’épisode de dysphagie rapporté au produit,
– ou diminution du même ordre à une injection ultérieure en cas d’épisode de dysphagie lors du changement de souche.

3. SUJET AGE
Il est recommandé d’utiliser des doses inférieures aux doses indiquées pour le traitement des patients de plus de 70 ans.

4. TROUBLES NEUROLOGIQUES (ANTECEDENTS)
L’existence d’antécédents d’atteinte neurogène de la face (paralysie faciale, polyradiculonévrite…) nécessite, lors de la première injection, d’utiliser des doses égales au quart de la dose recommandée.

5. DIMINUTION DE L’EFFICACITE
Possibilité de formation d’anticorps dirigés contre la toxine botulique et donc résistance au traitement. En conséquence, certaines régles de prudence doivent être respectées : intervalle minimun de deux mois entre deux séances d’injection.

6. BLEPHAROSPASME
Les patients souffrant de blépharospasme peuvent avoir été sédentaires pendant un très long moment. En conséquence, lors d’un traitement par la toxique botulique, il est nécessaire de leur conseiller une reprise d’activité progressive.

7. LESIONS CORNEENNES
La diminution du clignement due à l’injection de la toxine botulique dans le muscle orbiculaire peut conduire à une exposition prolongée de la cornée, à une lésion épithéliale persistante et à une ulcération de la cornée, en particulier chez les patients ayant présenté une paralysie faciale. Dans ce cas, des mesures préventives et curatives doivent être prises.

8. EXAMENS PRELIMINAIRES
Condition(s) exclusive(s) :
ENFANT
Dans la déformation dynamique du pied en équin chez les enfants présentant une infirmité motrice cérébrale, une évaluation fonctionnelle initiale précise doit être effectuée en milieu spécialisé. Elle permet :
– d’évaluer la pertinence de l’indication :
. spasticité prédominante,
. absence de faiblesse musculaire parfois masquée par l’hypertonie. Cette faiblesse pourrait être aggravée par une injection de toxine botulique,
. absence de rétraction fixée importante ou de cicatrice postchirurgicale rendant inutile une injection de toxine botulique;
– de déterminer les différentes composantes du traitement (kinésithérapie, port d’attelles…);
– d’adapter le traitement en fonction de l’évolution du résultat de l’évaluation.

Contre-Indications

1. MYASTHENIE

2. ALLAITEMENT

L’innocuité de l’utilisation de la toxine botulique chez la femme allaitante n’a pas été démontrée. En conséquence, l’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement.

3. GROSSESSE (relative)
Il n’y a pas de données fiables de tératogenèse chez l’animal.
En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la toxine botulique lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.
En conséquence, l’utilisation de la toxine botulique est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l’argument pour conseiller une interruption systématique de grossesse, mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale soigneuse.

4. ASSOCIATION AUX AMINOSIDES (relative)
Association déconseillée : risque d’augmentation des effets de la toxine botulique avec les aminosides (par extrapolation aux effets observés au cours du botulisme). Utiliser un autre antibiotique.

Surdosage

Traitement
Des doses locales excessives de toxine botulique peuvent provoquer, par diffusion, des effets indésirables locaux.

Voies d’administration
INTRAMUSCULAIRE

Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
* Recommandations générales :
– Les doses recommandées de Botox ne sont pas interchangeables avec les autres préparations de toxines botuliques A. Elles sont exprimées en unités Allergan.
– En cas d’antécédents d’atteinte neurogène de la face et chez les personnes âgées de plus de 70 ans, il est recommandé de réduire la posologie lors de la première séance d’injections.
– Intervalle minimum entre 2 séances d’injections :
La présence d’anticorps dirigés contre la toxine botulique de type A peut réduire l’efficacité du traitement par Botox. En conséquence, par mesure de prudence, un intervalle minimum de 2 mois entre 2 séances d’injection et de 3 mois dans l’infirmité motrice cérébrale doit être respecté.

– Technique d’injection :

Voie intramusculaire stricte.
Après désinfection de la peau, la dose de Botox diluée est injectée à l’aide d’une aiguille stérile de calibre adapté au muscle à injecter.
Le guidage électromyographique peut augmenter la précision de l’injection : l’activité électrique enregistrée par la pointe de l’aiguille d’injection est utilisée comme guide pour le positionnement dans le muscle cible. Ce guidage est impératif dans le traitement du strabisme.

** Blépharospasme
Préparer une solution contenant 2,5 unités pour 0,1 ml.
Utiliser une aiguille de 27 ou 30 gauges.
Le guidage électromyographique n’est pas nécessaire.
La dose initiale recommandée pour le traitement du blépharospasme bilatéral est de 17,5 unités par oeil (0,70 ml) avec la répartition suivante :
– 7,5 unités (0,30 ml) répartis entre trois sites (2,5 unités par site) : partie interne et externe du muscle orbiculaire de la paupière supérieure et partie externe prétarsienne du muscle orbiculaire de la paupière inférieure);
– 5 unités (0,20 ml) dans l’arcade sourcilière répartis en 2 sites (2,5 unités par site);
– 5 unités (0,20 ml) dans la zone faciale supérieure.
La dose initiale ne doit pas dépasser 25 unités (1 ml) par orbiculaire.
En général, l’effet des injections apparaît dans les trois jours et atteint un pic une ou deux semaines après le traitement. Chaque traitement dure environ trois mois, à la suite desquels la procédure peut être répétée indéfiniment. Lors des réinjections, la dose peut être augmentée jusqu’à deux fois si le résultat du traitement initial est considéré insuffisant (effet durant moins de deux mois).
La dose totale ne doit pas dépasser 100 unités (4 ml) tous les 3 mois.
Normalement, un traitement plus fréquent que tous les 3 mois n’apporte aucun bénéfice supplémentaire.

** Hémispasme facial
Les doses et la technique d’injection sont identiques à celles décrites pour le traitement du blépharospasme unilatéral.
Un contrôle électromyographique peut être nécessaire pour identifier les petits muscles circulaires.

** Torticolis spasmodique
Préparer une solution contenant 10 unités pour 0,1 ml.
Utiliser une aiguille de 25, 27 ou 30 gauges.
En cas de difficulté pour isoler ces muscles, les injections doivent être faites avec assistance électromyographique.
Les doses initiales recommandées sont les suivantes :
– sternocleidomastoïdien : 40 à 75 unités (0,40 à 0,75 ml), splénius : 75 unités – 50 à 150 unités (0,75 ml) et trapèze : 75 unités – 50 à 100 unités (0,75 ml); pour chaque muscle, la dose sera répartie en 3 sites;
– élévateur de l’omoplate : 50 unités (0,5 ml) répartis en 2 sites;
– scalène : 25 unités (0,25 ml).
On ne doit pas administrer plus de 50 unités (0,50 ml) par site.
On ne doit pas administrer plus de 100 unités (1 ml) par séance dans le sternocleidomastoïdien.
Afin de minimiser le risque de dysphagie, le sternocleidomastoïdien ne doit pas être injecté de façon bilatérale.
On ne doit pas injecter plus de 200 unités (2 ml) au total, lors de la première séance, des ajustements étant faits lors des séances suivantes en fonction de la réponse initiale.
Pour les séances ultérieures, une dose totale de 300 unités (3 ml) par séance ne doit pas être dépassée.
L’amélioration clinique provient généralement au cours des deux semaines suivant l’injection. Le bénéfice clinique apparaît généralement vers la sixième semaine après l’injection. Une nouvelle injection peut être faite lorsque l’effet clinique de l’injection précédente a diminué.
Les intervalles entre deux traitements ne doivent cependant pas être inférieurs à 2 mois.
La durée de l’effet bénéfique rapportée dans les essais cliniques a montré des variations importantes (de 2 à 33 semaines), avec une durée plus souvent rencontrée de 3 mois, le tout dépendant des symptômes et des réponses individuelles des patients. Le schéma posologique doit donc être adapté aux besoins de chaque patient.

** Strabisme
Préparer une solution contenant 2,5 unités pour 0,1 ml.
Utiliser une aiguille de 27 gauges longue de 40 mm.
Botox est destiné à être injecté dans les muscles extra-oculaires en utilisant impérativement un guidage électromyographique.
Afin de préparer l’oeil à l’injection de Botox, il est recommandé d’administrer, quelques minutes avant l’injection, quelques gouttes d’anesthésique local et de décongestionnant oculaire.
Doses initiales : utiliser les plus petites doses pour le traitement de faibles déviations et les doses plus fortes pour les déviations importantes.
Pour les muscles verticaux et pour le strabisme horizontal de moins de 20 dioptries prismatiques : 1,25 unité à 2,5 unités (de 0,05 ml à 0,10 ml) quel que soit le muscle.
Pour le strabisme horizontal de 20 à 50 dioptries prismatiques : 2,5 unités à 5 unités (de 0,10 ml à 0,20 ml) quel que soit le muscle.
Pour une paralysie persistante du nerf moteur externe d’un mois ou plus : 1,25 unité à 2,5 unités (0,05 ml à 0,10 ml) dans le droit interne.
Les doses initiales de Botox dilué provoquent habituellement la paralysie des muscles injectés un à deux jours après l’injection : l’intensité de cette paralysie augmente pendant la première semaine. La paralysie dure 2 à 6 semaines et se résorbe progressivement pendant une période à peu près équivalente. Les surcorrections durant plus de 6 mois ont été rares.
La moitié des patients environ aura besoin de doses supplémentaires du fait d’une paralysie insuffisante du muscle après la dose initiale ou à cause de facteurs mécaniques tels que d’importantes déviations ou restrictions, ou encore à cause du manque de fusion motrice binoculaire pour stabiliser l’alignement.

** Infirmité motrice cérébrale de l’enfant
Préparer une solution dont la dilution est adaptée à la posologie.
Utiliser une aiguille de 23-26 gauges.
Deux injections sont faites dans chacun des chefs médial (interne) et latéral (externe) du muscle gastrocnémius (jumeau) atteint. La posologie est fonction du poids de l’enfant :
– en cas d’hémiplégie, la dose initiale recommandée est de 4 unités par kg injectée dans le membre concerné ;
– en cas de diplégie, la dose initiale recommandée est de 6 unités par kg, à répartir entre les deux membres concernés.
L’amélioration clinique survient généralement au cours des deux semaines qui suivent la séance d’injections. Des injections supplémentaires doivent être faites lorsque l’effet clinique diminue, mais il est nécessaire de respecter un délai minimum de 3 mois entre les séances. Une posologie adaptée devrait permettre d’obtenir un intervalle d’au moins 6 mois entre deux séances.
En cas d’échec après une première séance, c’est-à-dire en l’absence, un mois après la séance, d’amélioration fonctionnelle significative par rapport au bilan initial, il y a lieu de :
– vérifier cliniquement, et au mieux par un examen électromyographique en milieu spécialisé, l’action de la toxine sur le muscle injecté ;
– analyser les causes de l’échec : mauvaise sélection des muscles injectés (évaluer le rôle du soléaire), dose insuffisante, technique d’injection inadaptée, apparition d’une rétraction fixée, muscles antagonistes trop faibles ;
– réévaluer la pertinence du traitement par la toxine botulique A ;
– en l’absence d’effet indésirable secondaire lors de la première injection, pratiquer une deuxième injection ajustée aux données de l’analyse de l’échec, en utilisant un guidage électromyographique, et en respectant l’intervalle de 3 mois entre la première et la deuxième injection.
Après échec d’une seconde séance d’injections, il n’y a pas lieu de poursuivre le traitement par la toxine botulique A.

Bibliographie

BIAM (Banque de Données Automatisée sur les Médicaments), mise à jour le 27/3/2001

BOTOX® et Vistabel® sont des produits et marques déposées du laboratoire Allergan, Inc.

Source :  http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0250579.htm